Dann erst konzentrierte er sich wieder auf die wissenschaftliche Auswertung seiner zweiten Grönland-Expedition (Eismessungen, atmosphärische Optik etc.) und publizierte 1929 die vierte Auflage der "Entstehung der Kontinente und Ozeane". Im selben Jahr begab er sich zusammen mit seinen Mitarbeitern Johannes Georgi, Fritz Loewe und Ernst Sorge auf seine dritte Grönland-Expedition, um die günstigste Stelle für den Aufstieg der im Folgejahr geplanten Hauptexpedition ins grönländische Inlandeis zu finden. Auf dieser Expedition sollte von drei festen Stationen aus die Mächtigkeit des Festlandeises und das ganzjährige Wetter gemessen werden.
Die Forschungsreise selbst verlief aber unglücklich: Bedingt durch strikte Haushaltspolitik der Regierung Brüning standen für den Haushalt des auch für die Wissenschaft zuständigen Reichsinnenministeriums und damit für den Haushalt der Notgemeinschaft der Deutschen Wissenschaft und für den Etat der Expedition deutlich weniger finanzielle Mittel als vorgesehen zur Verfügung. Die Aussicht, weitere Gelder zu erhalten, war gering.
Der Erfolgsdruck auf Wegener als Expeditionsleiter war mithin enorm. Durch ungünstige Eisverhältnisse bei der Landung an der Westküste kam es zudem zu einem Zeitverlust von 38 Tagen, der im Folgenden nicht wieder aufgeholt werden konnte. Darüber hinaus konnte die Forschungsstation 'Eismitte' (im Wesentlichen eine in das Eis gegrabene Höhle) nicht vollständig ausgerüstet und mit Lebensmitteln versorgt werden; ein Umstand, der ein Überwintern dort zu einem schwierigen Unterfangen werden ließ.
Angesichts dieser Situation nahm Wegener es selbst auf sich, diese Station mit zusätzlichen Lebensmitteln und Brennstoff zu versorgen. Auf dem Rückweg von Eismitte starb Wegener vermutlich um den 16. November 1930. Am 12. Mai 1931 fand eine von Sorge und Karl Weiken geführte Suchexpedition Wegeners Grab, das von dessen grönländischem Begleiter, Rasmus Willumsen, sorgfältig angelegt worden war. Als Todesursache Wegeners konnte nur Herzversagen in Folge von Überanstrengung angenommen werden, da Willumsen und mit ihm Wegeners Tagebuch verschollen blieben.
Unmittelbar nach Wegeners Tod wurde seine wissenschaftliche Leistung eher in der Meteorologie und in der Polarforschung verortet. Heute wird dagegen als seine bedeutendste wissenschaftliche Leistung die Theorie zur Kontinentalverschiebung gewertet, die erst in den 60er Jahren des 20. Jahrhunderts anerkannt und in den folgenden Jahren die Grundlage der Theorie der Plattentektonik wurde.